L'INTERSTIZIO VISTO DA VICINO

Che cosa ci racconta una piccola via biliare sullo spazio tra le cellule e sulla capacità dei tessuti di rinnovarsi

Prof. Alfredo Saggioro

C'è un grande interesse sulle cellule staminali e sulla possibilità di cura di molte malattie, diabete incluso, per cui nascono informazioni che spesso, però, illudono o creano false aspettative. Voglio raccontarvi una storia per fare chiarezza.

La storia comincia in un punto poco appariscente del corpo, la parete del condotto che porta la bile dal fegato verso l’intestino. Durante un’endoscopia, una sonda permette di guardare sotto la superficie del condotto mentre il tessuto è ancora vivo. Un colorante fluorescente rende visibile un disegno inatteso. Sullo schermo compaiono sottili ramificazioni scure circondate da spazi luminosi. Eppure, sul consueto vetrino da microscopio, in quello stesso punto si vedono soprattutto fibre di tessuto connettivo. Che cosa è successo tra un’immagine e l’altra?

Il dettaglio che si perdeva sul vetrino

Nel 2018 Petros Benias e colleghi pubblicarono su Scientific Reports una risposta a quella domanda. Congelando il tessuto appena prelevato, prima della fissazione, riuscirono a conservare la disposizione osservata dal vivo. Le ramificazioni corrispondevano a fasci di collagene. Tra un fascio e l’altro si aprivano spazi pieni di liquido. Con la preparazione istologica abituale, il liquido poteva fuoriuscire e quegli spazi collassare, lasciando le fibre addossate le une alle altre.

L’interstizio era già familiare a medici e fisiologi. La novità riguardava la sua architettura. Gli autori riconobbero una disposizione simile anche sotto la mucosa digerente, nel derma e intorno ai bronchi. È un dettaglio che cambia il modo di leggere un’immagine anatomica. In un tessuto vivo, persino la distanza fra due fibre può raccontare qualcosa della sua funzione.

Il breve viaggio dal sangue alla cellula

Seguiamo una molecola di glucosio dopo un pasto. Una volta assorbita dall’intestino e arrivata con il sangue a un capillare del muscolo, le resta ancora un breve tragitto. Deve attraversare la parete del capillare, passare nel liquido che bagna le fibre muscolari e infine entrare in una cellula attraverso un trasportatore. Lungo quel piccolo tratto si trova il liquido interstiziale. È anche qui che un sensore per il monitoraggio continuo della glicemia misura il glucosio sotto la pelle. Quando la glicemia cambia rapidamente, il sensore può registrare la variazione con qualche minuto di ritardo.

Una parte del liquido presente nei tessuti viene raccolta dai vasi linfatici e riportata alla circolazione. Se il liquido che esce dai capillari supera quello che il sistema linfatico riesce a portare via, il tessuto si gonfia. È ciò che chiamiamo edema. Si capisce così perché stilare una classifica fra sangue, liquido interstiziale e linfa abbia poco senso. Perché lo scambio funzioni occorrono tutti e tre.

Dove nasce una cellula dell’intestino

Scendiamo ora sul fondo di una cripta, una minuscola invaginazione della mucosa intestinale. Qui risiedono cellule staminali adulte capaci di dividersi. Alcune delle loro discendenti maturano in cellule che assorbono nutrienti, altre in cellule che producono muco. Intanto, sul fondo della cripta, si conserva una popolazione staminale che può continuare a rifornire il tessuto.

A orientare questo processo contribuisce la nicchia, ossia l’ambiente immediato della staminale. Ne fanno parte le cellule vicine, le molecole che queste rilasciano e la trama alla quale la cellula aderisce. Nel tenue, per esempio, accanto alle staminali si trovano le cellule di Paneth, che producono sia sostanze antimicrobiche sia segnali utili al rinnovamento dell’epitelio. Due cellule quasi a contatto svolgono mestieri diversi, e una contribuisce a creare le condizioni nelle quali l’altra può svolgere il proprio.

Una cripta in laboratorio

Nel 2009, quasi un decennio prima dello studio sulle vie biliari, Toshiro Sato e colleghi isolarono una singola staminale dall’intestino di un topo. In una matrice tridimensionale, con fattori di crescita opportunamente scelti, quella cellula diede origine a un organoide, una piccola struttura con zone simili alle cripte e diversi tipi di cellule intestinali. Il risultato dice molto sulla capacità di organizzazione di un tessuto e sulla precisione delle condizioni necessarie per riprodurla.

Proprio quella precisione aiuta a leggere con cautela l’espressione «organo delle cellule staminali». Le staminali adulte hanno in genere possibilità legate al tessuto di appartenenza. Una staminale intestinale rinnova l’epitelio intestinale. Generare in laboratorio altri tipi cellulari può richiedere un diverso punto di partenza, per esempio cellule pluripotenti, e una sequenza di segnali specifici. Attribuire a tutte le staminali la capacità di riparare qualsiasi organo cancella differenze biologiche decisive.

La domanda da fare a una promessa

A chi propone di “attivare l’interstizio” per migliorare la glicemia, alleviare un dolore articolare o aggiungere anni di vita sana, chiederei quale di questi risultati sia stato misurato nelle persone, con quale trattamento e rispetto a quale confronto. Lo studio sulle vie biliari descriveva un’osservazione anatomica. Non ha valutato alcuna terapia, né documentato una riserva diffusa di staminali dormienti da mobilitare a piacere. Per ciascun beneficio promesso occorre una verifica clinica propria.

Da gastroenterologo, trovo che la vicenda meriti di essere raccontata anche solo per quella prima immagine. Conoscevamo il condotto, il collagene e il liquido. Per capire come stavano insieme è servito guardare la parete mentre svolgeva il suo lavoro. È una buona ragione per tornare a osservare con curiosità anche un organo che crediamo di conoscere bene.

Per sapere di più

Benias PC et al. Anatomia dell’interstizio umano. Scientific Reports, 2018. DOI 10.1038/s41598-018-23062-6.

Sato T et al. Organoidi da singole staminali intestinali. Nature, 2009. DOI 10.1038/nature07935.

Sato T et al. Cellule di Paneth e nicchia staminale. Nature, 2011. DOI 10.1038/nature09637.

Buona lettura

Alfredo Saggioro, MD

Chiara Saggioro, Dr.Sci., Ph.D.